一. 項目簡介：

利格列汀（Linagliptin）
商品名：歐唐寧（Trajenta）
化學名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮
CAS號：668270-12-0
CAS名稱：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-
methylquinazolin-2-yl)methyl]-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione
代碼： BI1356
結構式： 

分子式：C25H28N8O2
分子量：472.54
原研：勃林格殷格翰
劑型：口服薄膜包衣片劑：5mg；
           片芯：甘露醇，預膠化淀粉，玉米淀粉，聚維酮，硬脂酸鎂
           包衣：羥丙基纖維素，二氧化鈦，滑石粉，聚乙二醇，鐵紅（三氧化二鐵）
適應癥：本品屬于選擇性的長效二肽基肽酶-Ⅳ（DDP-Ⅳ）抑制劑，用于2型糖尿病，可單獨使用，也可與現有藥物（二甲雙胍，恩格列凈等）聯用。
注冊分類4類
審批情況：2011年5月獲得美國FDA批準；2011年8月獲得歐盟批準； 2012年1月，美國FDA批準利格列汀/鹽酸二甲雙胍上市；2013年4月，利格列汀獲得中國國家食品藥品監督管理總局（SFDA）頒發的進口藥品注冊證，2015年2月，美國FDA批準新型復方降糖藥物Glyxambi（恩格列凈/利格列汀）上市。
      
2016銷售額：1.2B USD（BI）+ 0.43B USD（Lilly）
2017 銷售額：1.8 B USD（BI）+0.54 B USD（Lilly）
藥理特點：
1. 半衰期特別長（>100h），血漿蛋白結合率很高（>80%）
2.主要代謝途徑均不經由腎臟代謝，利格列汀也不經肝臟代謝，90%原型排出，主要通過膽汁和腸道以原型形式排出。
原研綜述：
Linagliptin is a white to yellowish, not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water. Linagliptin is soluble in methanol, sparingly soluble in ethanol, very slightly soluble in isopropanol and very slightly soluble in acetone. Dissociation Constants: pKa1 = 8.6; pKa2 = 1.9. Partition Co-efficient: Log P = 1.7 (free base); Log D (pH 7.4) = 0.4. TRAJENTA are film-coated tablets for oral administration containing 5 mg linagliptin.

二.  項目綜述：

市(shi)場前景(jing)：

據國際糖尿病(bing)聯合會統計(ji)(ji)，全世界現有3.71億(yi)糖尿病(bing)患(huan)者，其中(zhong)印度(du)，中(zhong)國的患(huan)者人(ren)數排名(ming)前兩(liang)位(wei)，中(zhong)國約(yue)有1億(yi)患(huan)者；據IMS統計(ji)(ji)，2012年全球市場規模突破400億美元，達424億美元，2013年我國市場規模173.77億元可見無論世界還是中國糖尿病市場非常廣闊。
 在2型糖尿病的治療藥物中，DPP-4抑制劑占有了全球非胰島素糖尿病用藥33%,而且在發達國家區域,DPP-4抑制劑在糖尿病用藥的增長至58%，DDP-4抑制劑(ji)以其(qi)低血糖風險低，無明顯體重增加(jia)等特點(dian)得到了(le)醫生的廣(guang)泛認可。2006年(nian)在(zai)美(mei)(mei)國上市的捷諾(nuo)維(wei)(wei)(磷酸西格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting))是(shi)全球第一個推出DPP-4抑制劑(ji)產品，2017年(nian)銷售額60多(duo)億美(mei)(mei)元；之(zhi)后維(wei)(wei)格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，沙格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，利格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，阿格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，替格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，吉米格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)等相繼上市，憑借其(qi)獨(du)特的代(dai)謝優勢，利格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)銷全球售額已(yi)超過維(wei)(wei)格(ge)(ge)列(lie)(lie)汀(ting)(ting)，在(zai)所(suo)有(you)DDP-4抑制劑(ji)中排名第二。

作用機制：

利格列汀是一種非常獨特的非擬肽類DPP-4抑制劑，這種獨特的結構使得利格列汀能夠與DPP-4緊密結合，由于利格列汀的獨特結構，這種藥物的半衰期特別長（>100h），血漿蛋白結合率很高（>80%）。
 與其他的DPP-4抑制劑通過腎臟代謝不同，經膽汁和腸道排泄，不經肝臟代謝，90%原型排出。因此，利格列汀可以對所有成人患者行單一劑量給藥，無需根據其腎臟損傷進行調整。

三、合成路線：

利(li)格列汀的(de)合成(cheng)路線以8-溴(xiu)3-甲基黃嘌呤=，縮合，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽為起始原料，三步反應和精制制得利格列汀，具體合成路線如下：

路線特點：工藝路線由原先化合物專利公開的中間體與N-boc保護的R-3-氨基哌啶對接后脫Boc生成利格列汀改進為中間體直接與R-3-氨基哌啶對接生成利格列汀，由4步反應減少為3步反應，提高了原料的轉化率，有效減少了同分異構體等雜質的生成。
四、 知識產權情況：
化合物及用途專利：WO2004018468/CN1675212  2023年到期
原研晶型專利：WO2004018468/CN1675212   公布了A晶和B晶，2023年到期
            WO2007128721/CN公布了C,D,E晶及其制備方法，2027年到期
五、項目周期
    利格列汀原料藥小試工藝優化結束，正在進行放大研究和雜質研究；
項目周期：合同簽訂3個月后進行中試工藝交接，預計10個月完成注冊申報資料撰寫（含6個月穩定性）報BE備案。