溶(rong)出度(du)（Dissolution rate）也稱溶(rong)出(chu)速(su)率，是指在規定的(de)溶(rong)劑(ji)和(he)條件下，藥(yao)物從(cong)片劑(ji)、膠囊劑(ji)、顆粒(li)劑(ji)等固(gu)體制劑(ji)中溶(rong)出(chu)的(de)速(su)度和(he)程度。測定固(gu)體(ti)制(zhi)劑溶(rong)(rong)出(chu)度(du)的過程(cheng)稱為溶(rong)(rong)出(chu)度(du)試驗（Dissolution test），它是(shi)(shi)一種模擬口服固(gu)體(ti)制(zhi)劑在胃腸道中的崩解和(he)溶(rong)(rong)出(chu)的體(ti)外試驗方(fang)法(fa)。藥物溶(rong)(rong)出(chu)度(du)檢查是(shi)(shi)評價制(zhi)劑品質和(he)工藝水平的一種有效手段，可以(yi)在一定程(cheng)度(du)上反映主藥的晶(jing)型、粒度(du)、處(chu)方(fang)組成、輔料品種和(he)性(xing)質、生產(chan)(chan)(chan)工藝等(deng)的差異；在產(chan)(chan)(chan)品發生某些(xie)變更(geng)后(hou)（如處(chu)方(fang)、生產(chan)(chan)(chan)工藝、生產(chan)(chan)(chan)場所變更(geng)和(he)生產(chan)(chan)(chan)工藝放(fang)大），確認(ren)藥品質量(liang)和(he)療(liao)效的一致(zhi)性(xing)；也是(shi)(shi)評價制(zhi)劑活性(xing)成分生物利用度(du)和(he)制(zhi)劑均(jun)勻度(du) 的一種有(you)(you)效標準，能有(you)(you)效區分同一種藥(yao)物生物利用度的差異，因(yin)此(ci)是(shi)藥(yao)品質(zhi)量控制必(bi)檢項目之一。
一般認為，難(nan)溶性(xing) （一般指在(zai)水中微溶或(huo)不溶） 藥(yao)(yao)物，因(yin)制劑處方與(yu)(yu)生產工藝(yi)造成臨床療(liao)效不穩定的藥(yao)(yao)物以及治療(liao)量與(yu)(yu)中毒量相接近的藥(yao)(yao)物（包括(kuo)易溶性(xing)藥(yao)(yao)物），其口服固體(ti)制劑質(zhi)量標準中必須設定溶出度檢查項。另外(wai)固體制劑(ji)的處方篩選及生產工藝流程(cheng)制訂過(guo)程(cheng)中，也需對(dui)(dui)所開發劑(ji)型的溶出度(du)做(zuo)全面考察。一個可行的溶出度(du)試(shi)(shi)驗(yan)法應(ying)是在不同(tong)時(shi)間、地點對(dui)(dui)同(tong)一制劑(ji)的溶出度(du)測(ce)定或不同(tong)的操作者之間的測(ce)定都必(bi)須達(da)到試(shi)(shi)驗(yan)結果(guo)具有良好的重現(xian)性。為了達(da)到以上(shang)目的，必(bi)須對(dui)(dui)溶出度(du)測(ce)定試(shi)(shi)驗(yan)進行全面(mian)充(chong)分(fen)的(de)研究。
生物藥劑(ji)學（BCS）分類（美(mei)國FDA ）：
第1類：高(gao)溶(rong)解(jie)度一高(gao)滲(shen)透性(xing)
第4類：低(di)溶(rong)解度一低(di)滲透性
高溶(rong)解(jie)度：單個制劑(ji)能在250mL，pH值1.0～8.0介質(zhi)中(zhong)溶(rong)解(jie)——相(xiang)當于中國藥典的“微溶”
高滲透性(xing)：絕對(dui)生物利(li)用度≥90%。
上述分類可(ke)以(yi)作為(wei)設定體(ti)外溶(rong)出(chu)度(du)(du)(du)質量標準的(de)依(yi)據(ju)，也可(ke)用于預測能(neng)否建立良好(hao)的(de)體(ti)內-體(ti)外相關(guan)性的(de)依(yi)據(ju)。BSC提示，對于高(gao)溶(rong)解度(du)(du)(du)、高(gao)滲透(tou)性（1類）藥物及某些情(qing)況下(xia)的(de)高(gao)溶(rong)解度(du)(du)(du)、低滲透(tou)性（3類）藥物，其(qi)溶(rong)出(chu)度(du)(du)(du)在0.1NHCL中(zhong)15min時為(wei)85%即可(ke)保證藥物的(de)生物利用度(du)(du)(du)不受溶(rong)出(chu)的(de)限制(zhi)，即制(zhi)劑(ji)的(de)行(xing)為(wei)與溶(rong)液相似。
溶出(chu)度研究試驗主要(yao)包(bao)括(kuo)以下(xia)內容：（1）溶出介質的選擇，（2） 溶(rong)出(chu)(chu)介質體積的選擇(ze)(ze)，（3）溶(rong)出(chu)(chu)方法（轉籃法與槳法）的選擇(ze)(ze)，（4）轉速的選擇(ze)(ze)，（5）溶(rong)出(chu)(chu)度(du)測定方法的驗證(zheng)，（6） 溶出度均一性試驗（批(pi)內），（7）重現性試驗（批(pi)間）等。
近來在新藥審評中發現，部分研究單位在進行溶出度研究時存在一些問題，主要表現在溶出度研究資料過于簡單或溶出度研究內容不夠全面。現予以具體分析，希望能對溶出度研究有一定的幫助。
水——最常用(yong)，良好脫氣水的(de)pH值為5.0～7.0, 適用(yong)于溶解度對(dui)pH值不敏(min)感的藥物
鹽酸溶(rong)液(ye)——模擬(ni)酸性胃液的介質, 適(shi)用于(yu)酸(suan)中穩(wen)定(ding)的(de)藥物,濃(nong)度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.2
磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質, 濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6
醋酸(suan)鹽(yan)緩沖液——模(mo)擬中等酸性胃液的介(jie)質, 濃度一般(ban)為0.05mol/L，pH值一般(ban)為3.4～6.0, 醋酸易揮發(fa)，導致pH值變(bian)化(hua)，溶(rong)出(chu)速率變(bian)化(hua)、測定時間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩(huan)沖液作(zuo)介質
(1)酸性(xing)藥物制劑 pH值(zhi)分別為1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；
(2)中性或(huo)堿(jian)性藥物/包衣制劑 pH值(zhi)分(fen)別為1.0或(huo)1.2、3.0~5.0、6.8和(he)水；
(3)難溶性藥物(wu)制劑 pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；
(4)腸溶(rong)制劑 pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；
pH值分別為(wei)1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水查詢藥(yao)物(wu)的PKa值，PKa＜3.0,為(wei)酸(suan)性(xing)物(wu)質；PKa≥3.0為(wei)堿性(xing)/中性(xing)藥(yao)物(wu)
原(yuan)則(ze)：根據體內吸(xi)收部位的(de)pH值環境
藥(yao)物溶解(jie)度(du)對(dui)pH值的敏(min)感性(pH-溶解(jie)度(du)曲(qu)線測(ce)定(ding)：取過量的原(yuan)料藥(yao)，置具塞試管中(zhong)，分別加PH1.0-8.0的溶出介(jie)質適量，使之成飽和溶液(ye)，過濾(lv)，取續濾(lv)液(ye)經HPLC法測(ce)定(ding)準確溶度(du)，計算溶解(jie)度(du)并繪制(zhi)pH-溶解(jie)度(du)曲(qu)線；觀察曲(qu)線與(yu)PH的變化(hua)情況(kuang))。
藥物的穩定(ding)性(xing)來選擇介(jie)質的pH值（確(que)保主成分在溶出介(jie)質中的穩定(ding)性(xing)）。
籃法(fa)(fa)和槳法(fa)(fa)的(de)溶(rong)出(chu)體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)應(ying)在500～1000ml，目前多采(cai)(cai)用(yong)大(da)(da)杯法(fa)(fa)900-1000ml。除有充足(zu)(zu)理由(you)。不(bu)建議(yi)采(cai)(cai)用(yong)該(gai)(gai)范圍以外的(de)體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)。該(gai)(gai)體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)范圍的(de)設(she)定(ding)是為滿(man)足(zu)(zu)藥物(wu)的(de)漏槽條件 —— 溶(rong)出(chu)介質(zhi)體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)應(ying)大(da)(da)于(yu)藥物(wu)全部溶(rong)解(jie)所需體(ti)(ti)(ti)積(ji)(ji)的(de)三倍(bei)，以保證藥物(wu)溶(rong)出(chu)不(bu)受其溶(rong)解(jie)性影響(xiang)而設(she)。而對(dui)于(yu)小杯法(fa)(fa)是相對(dui)小規格固(gu)體(ti)(ti)(ti)制劑，當采(cai)(cai)用(yong)紫外法(fa)(fa)檢(jian)測(ce)無(wu)(wu)法(fa)(fa)滿(man)足(zu)(zu)測(ce)定(ding)要求(qiu)時，從第二法(fa)(fa)衍(yan)生改良而得，截(jie)至目前僅我國收載(zai)。但該(gai)(gai)法(fa)(fa)對(dui)于(yu)某些活性成分(fen)，由(you)于(yu)無(wu)(wu)法(fa)(fa)滿(man)足(zu)(zu)溶(rong)出(chu)度(du)試驗漏槽條件的(de)要求(qiu)，故建議(yi)在新產品溶(rong)出(chu)度(du)研究與擬定(ding)上盡量(liang)勿(wu)采(cai)(cai)用(yong)該(gai)(gai)法(fa)(fa)，解(jie)決的(de)辦法(fa)(fa)：
②調(diao)整流動(dong)相使主成分(fen)保留時間縮短，色譜峰成“尖峰”狀，積分(fen)將更加準確、精密度(du)自(zi)然(ran)提高。
③不選最(zui)大(da)吸收(shou)波長(chang)，選擇(ze)末端(duan)強吸收(shou)處波長(chang)作(zuo)為檢測波長(chang)，以加大(da)響應值。
籃法和槳法是目前通用性最強、耐用性最高、儀器最為普及的法定溶出方法，因此，建議首選該兩法，槳法—首選，只要藥物(wu)不上浮就(jiu)應選槳法，推薦(jian)50轉/分，一般選用50~75rpm，不推薦采用100轉甚至更高的轉速，因為這將嚴重降低對于不同來源同一制劑的區分力，且大大降低體內外相關性，除非在已驗證該制劑體內具有良好生物利用度的前提下，并應提供充足的理由與驗證資料；轉(zhuan)籃法推薦100轉(zhuan)/分，一般選用50~100rpm；槳法通常將轉籃法/100轉強度看作與槳板法/50轉相當、且將該強度看作與中老年人體的胃腸道蠕動強度等同；當采用槳法/75rpm試驗條件難以準確評價質量時，可改為籃法/120rpm。但是在(zai)某溶出介質中(zhong)，當結(jie)束(shu)時間點(dian)溶出量仍達(da)不到90%，緩/控85%時，可放寬溶出參數，如(ru)現增加轉速75轉/分，未果的話可以加入表面活性劑。
普通和腸溶制劑可分別為5、10、15、20、30、45、60、90120min，此后每隔1小時測(ce)定。
緩/控制劑：15、30、45、60、90分鐘和2、3、4、5、6、8、10、12、24小時。
在酸性介質(zhi)（ph1.0-3.0）中(zhong)最長為2h，其他(ta)PH介質(zhi)中(zhong)，普通(tong)和腸溶為6h，緩/控(kong)為24h，擔當連續兩點達(da)90%（緩/控(kong)85%），且差值小于5%時，可提前結束。
高溶解度且快速溶解產品：單個時間點，大多數情況。對于普通制劑，建議以第一次出現溶出量均在85%（或90%）以上的兩時間點，且該兩點溶出量差值在5%以內，取前一時間點作為質量標準中的取樣時間點，并將該點的溶出量減去15%作為溶出限度。取樣時間一般為5的倍數，3以上可向上約靠。
低溶解度(du)且(qie)溶出緩慢的制劑(ji)或(huo)對溶出度(du)有(you)特殊要求的制劑(ji)：兩個時(shi)間點
緩釋制劑：藥物作用8小時的一(yi)般至少設3個時間點
原(yuan)則：專屬好、重(zhong)復性好、方便快捷、易于自動化(hua)盡可(ke)能與含量測定(ding)方法相同
無(wu)紫外吸收的(de)，可衍生化(hua)后比色(se)
溶出度測定普遍(bian)采用方便快捷的(de)(de)UV法，但一定要注(zhu)意輔料(liao)的(de)(de)干(gan)擾。特(te)別(bie)是(shi)在(zai)(zai)短波長處，更(geng)應(ying)注(zhu)意輔料(liao)的(de)(de)末端吸收等干(gan)擾因素的(de)(de)存在(zai)(zai)。一般認為輔料(liao)的(de)(de)干(gan)擾應(ying)在(zai)(zai)2%以內(nei)，否則UV法不適用。
采用UV法(fa)測定前，一定要(yao)進行(xing)(xing)紫(zi)外掃描，以考察輔(fu)料(liao)(liao)是否存在(zai)干(gan)(gan)擾(rao)。方(fang)法(fa)為：分別取對照(zhao)(zhao)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液和供(gong)試(shi)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液（濃度最好與對照(zhao)(zhao)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液一致(zhi)或(huo)略低），進行(xing)(xing)紫(zi)外掃描。著重觀察供(gong)試(shi)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液圖(tu)譜情況：是否存在(zai)基線(xian)被抬升的現(xian)(xian)象，以及與對照(zhao)(zhao)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液圖(tu)譜重合(he)的情況。如(ru)輔(fu)料(liao)(liao)無干(gan)(gan)擾(rao)，則供(gong)試(shi)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液圖(tu)譜應與對照(zhao)(zhao)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)(rong)液圖(tu)譜基本重合(he)或(huo)整體略低于(yu)對照(zhao)(zhao)品(pin)(pin)(pin)(pin)圖(tu)譜；如(ru)輔(fu)料(liao)(liao)有干(gan)(gan)擾(rao)，就會出現(xian)(xian)基線(xian)或(huo)末端吸(xi)收處被抬高(gao)的現(xian)(xian)象。
圖(tu)1 供試品溶液(ye)圖(tu)譜（上方）與對照品溶液(ye)圖(tu)譜（下(xia)方）相比(bi)，基線被整體(ti)“抬高(gao)”
圖2 輔料呈(cheng)一(yi)“斜坡形”吸收（下方圖譜）， 在測定波長處的吸收度值約占供試(shi)品溶(rong)液（上方圖譜）的5%左右
另(ling)一方法可采(cai)用(yong)HPLC法，將(jiang)其測(ce)定結果(guo)與UV法進行比較，以判定輔料是否有干擾。
雙(shuang)波長吸(xi)收(shou)度差值法(fa)、導數(shu)光(guang)譜法(fa)
HPLC法：在HPLC色譜柱上可輕松將輔料與(yu)主(zhu)成分分離，該法測(ce)定最為準確(que)、可靠，只是工作量略顯(xian)增加。
溶出度檢測(ce)方(fang)法按照既定的方(fang)法學認證各項要求驗證，尚(shang)需注(zhu)意(yi)以下(xia)各事項：
(1) 對(dui)于(yu)某些難(nan)溶(rong)(rong)性藥物，如難(nan)以(yi)采(cai)用溶(rong)(rong)出介質直接(jie)溶(rong)(rong)解(jie)對(dui)照品，可先加少量有機溶(rong)(rong)劑（如甲醇或乙醇）溶(rong)(rong)解(jie)后(hou)，再加溶(rong)(rong)出介質稀釋的(de)辦法(fa)，建議(yi)最終溶(rong)(rong)液中(zhong)有機相比(bi)例(li)不(bu)超過5%。如超出，應予以(yi)相應驗證。
(2) 線(xian)性(xing)范圍應考慮到有(you)可能出現的(de)低濃(nong)度點情況，如對于(yu)溶(rong)出曲線(xian)或(huo)調釋(shi)制劑的(de)測(ce)定等。并為減(jian)小外(wai)標一點法的(de)測(ce)定誤差，建(jian)議(yi)將對照品溶(rong)液配制為約(yue)50%釋(shi)放量濃(nong)度。
(3) 應注(zhu)意考察活性成分在37℃溶出(chu)介質中(zhong)的穩定性。若不佳，應在質量標(biao)準中(zhong)標(biao)注(zhu)“取出(chu)后立即測定的”字樣；不建議在溶出(chu)介質中(zhong)加入(ru)抗氧(yang)劑、穩定劑等物質。
(4) 根(gen)據實際情況，檢測波長可選取非最大(da)吸收波長。
(5) 當測定法為(wei)紫外法時，由(you)于(yu)易(yi)受輔料或膠囊殼的(de)影響，建議分別取對照(zhao)品(pin)溶液(ye)與供試品(pin)溶液(ye)進行(xing)紫外掃(sao)描后(hou)根據所得圖(tu)譜予以明了，亦可(ke)采用高(gao)效液(ye)相(xiang)法進行(xing)佐(zuo)證。如干擾存在，可考慮(lv)采(cai)用(yong)雙波長(chang)相減法(fa)或空白膠囊殼扣除(chu)法(fa)等方法(fa)予以消除(chu)，不建議(yi)采(cai)用(yong)紫外導數光譜法(fa)；如干擾排(pai)除(chu)較為困難，建議采(cai)用高效液相色譜法測定。
(6) 空白膠(jiao)囊殼干擾(rao)在2%以內(nei)可忽略不(bu)計；若大(da)于(yu)2%則應(ying)校正，并在該品種項下(xia)予(yu)以注明；大(da)于(yu)25%時，則被視為(wei)溶(rong)出試驗(yan)無效，應(ying)重(zhong)新(xin)選擇測(ce)定方法(fa)(fa)。關(guan)于(yu)其測(ce)定法(fa)(fa)，建議(yi)取6粒樣品，徹底清除(chu)其中內(nei)容物，同法(fa)(fa)試驗(yan)和過(guo)濾后(hou)，分別(bie)量取相(xiang)同體積混勻測(ce)定。測(ce)定時、以相(xiang)應(ying)溶(rong)劑為(wei)空白。
(7) 不應出(chu)現溶出(chu)度(du)測(ce)(ce)定(ding)結(jie)果(guo)均值高(gao)于(yu)含(han)量(liang)測(ce)(ce)定(ding)結(jie)果(guo)3%以(yi)上的(de)情況(kuang)。如(ru)出(chu)現，應重新考察溶出(chu)度(du)測(ce)(ce)定(ding)方(fang)法的(de)適用性。
(8) 對于(yu)小規格制劑，不(bu)建(jian)議(yi)采(cai)用(yong)大于(yu)1cm的(de)吸收(shou)池進(jin)行(xing)紫外(wai)法測定(ding)，而建(jian)議(yi)采(cai)用(yong)HPLC法（并可(ke)酌情加(jia)大進(jin)樣量以提(ti)高(gao)測定(ding)精密(mi)度）。但對于(yu)具有較強(qiang)紫外(wai)吸收(shou)的(de)活性藥物，為(wei)提(ti)高(gao)工作效率，可(ke)在溶出曲線(xian)大批量樣品測定(ding)時，采(cai)用(yong)0.1cm~1.0cm短(duan)吸收(shou)池，但必須經過驗(yan)證。
(9) 對一些(xie)小規格(ge)制劑，樣品過濾時會發(fa)生吸附，判定吸附與否的方法可(ke)采用：
①取(qu)溶出液，分別過濾不(bu)同體積的初濾液后測定，觀察(cha)響應(ying)值(zhi)的變化情況，、
②取樣后(hou)一份不過(guo)濾，直(zhi)接采(cai)(cai)用高速離心(xin)，取上清液測定(ding)。并與采(cai)(cai)用過(guo)濾法(fa)所得(de)的續濾液比較，考(kao)察兩者間測定(ding)數據的差異。判定(ding)自(zi)動取樣溶(rong)出儀的固有濾膜(mo)是否(fou)存在吸附時，一般采(cai)(cai)用該法(fa)。
③取對照品溶(rong)液(ye)，經濾膜(mo)過濾后，與原(yuan)溶(rong)液(ye)進行比較，觀察測定前后數據(ju)的變(bian)化情況。
如(ru)濾(lv)膜對(dui)藥物有(you)吸附，可采用將濾(lv)膜在沸(fei)水(shui)中煮沸(fei)1h，或加大初濾(lv)液體積等(deng)辦法予以解(jie)決。但(dan)建議(yi)采用直接高速離心的方法。
產品(pin)(pin)上市(shi)發(fa)生(sheng)較小的(de)變(bian)更時，采(cai)用(yong)單點溶(rong)出(chu)度試(shi)驗可(ke)能(neng)就足以確認(ren)其是否未改變(bian)產品(pin)(pin)的(de)質(zhi)量(liang)和性能(neng)。發(fa)生(sheng)較大(da)變(bian)更時，則推薦對變(bian)更前后產品(pin)(pin)在(zai)(zai)相(xiang)(xiang)同的(de)溶(rong)出(chu)條件下進行溶(rong)出(chu)曲(qu)線比較。在(zai)(zai)整體(ti)溶(rong)出(chu)曲(qu)線相(xiang)(xiang)似(si)(si)以及每一采(cai)樣時間點溶(rong)出(chu)度相(xiang)(xiang)似(si)(si)時，可(ke)認(ren)為二者(zhe)溶(rong)出(chu)行為相(xiang)(xiang)似(si)(si)。
由(you)于多(duo)pH值溶(rong)出曲(qu)線的繪制(zhi)(zhi)已成為剖析和表達固(gu)體制(zhi)(zhi)劑內在品(pin)質的重要手段，故對溶(rong)出曲(qu)線比較(jiao)的科學評價愈發重要。截至目前，報(bao)道有(you)多種比較方(fang)法。
但自美(mei)國和(he)日(ri)本等(deng)國的(de)官方機構(gou)認定采(cai)用模型非依(yi)賴方法之一的(de)“相似因子比(bi)較(jiao)法(fa)”之后，現基本上被統一采納。該法(fa)特點是對(dui)溶出(chu)曲線(xian)進行整體評價，通過計算相似因子(zi)(ƒ2)比(bi)較溶出行為的(de)相(xiang)似性。
通常，當ƒ2數值介(jie)于50-100認(ren)為兩條(tiao)溶(rong)出(chu)曲(qu)線是(shi)相似的，該數值限(xian)(xian)定是(shi)基于(yu)兩條(tiao)比較曲(qu)線上任一比較時間點溶(rong)出(chu)量(liang)平(ping)均差異限(xian)(xian)度不大于(yu)10%的考(kao)慮。表5提(ti)供(gong)了溶(rong)出(chu)量平均差異與相應ƒ2因(yin)子臨界值的關系。
對于普通(tong)制劑，15min時溶(rong)出量達85%以上，則無需進行曲線比較，此時仿制制劑亦滿足(zu)此條件。
