背景：2017年11月30日，CFDA發布《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）》（下稱146號文），正式將原料藥、輔料、包材與藥品制劑進行關聯審評，實施原輔包技術主卷檔案管理制度（DMF）。
        新制度將過去孤立、分散的原輔包，與其關聯的制劑統一在一個平臺上管理，將從整體上提升我國藥品的質量，是質量源于設計（QbD）理念更深層次的推廣，也意味著原輔包在制劑研發、生產全鏈條過程中的重要價值越來越得到監管層面的高度重視。本文將分三部分進行詳細闡述：
 

 
        根據146號文的要求，原輔包的登記資料內容要求如下：
        1.1原料藥登記資料主要內容：基本信息、生產信息、特性鑒定、原料藥的質量控制、對照品、藥包材、穩定性等。具體內容應當符合《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第80號）中原料藥藥學申報資料要求。
        1.2藥用輔料登記資料主要內容：企業基本信息、輔料基本信息、生產信息、特性鑒定、質量控制、批檢驗報告、穩定性研究、藥理毒理研究等。具體內容應當符合《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第155號）中藥用輔料申報資料要求。
        1.3藥包材登記資料主要內容：企業基本信息、藥包材基本信息、生產信息、質量控制、批檢驗報告、穩定性研究、安全性和相容性研究等。具體內容應當符合2016年第155號通告中藥包材申報資料要求。
        目前處于登記平臺建立的過渡期，藥審中心在門戶網站（網址：www.cde.org.cn）以表格方式對社會公示“原料藥登記數據”“藥用輔料登記數據”“藥包材登記數據”，公示的信息主要包括：登記號、品種名稱、企業名稱、企業注冊地址、國產/進口、包裝規格、登記日期、更新日期、關聯藥品制劑審批情況等。
        在DMF新政下，存在四種“身份”的原輔包：1、已有文號的品種；2、已受理，未完成審評審批的品種；3、尚未申報的品種；4、制劑申請人僅供自用，或，專供特定藥品上市許可持有人使用的品種。
        對于第1種身份的原輔包，根據146號文，相關登記要求將在登記平臺建立后另行通知。
        對于第2種身份的原輔包，由藥審中心（CDE）生成登記號，并將申報信息在上述登記數據表中公示。申請人需要做的工作就是申報登記資料（登記表+藥學申報資料）以光盤的形式提交給藥審中心。需要注意的是，對于在原審評期間提交過的發補資料，需要將對應內容補充到CTD資料正文中，而不是單獨列出。
        對于第3種身份的原輔包，申請人需要先在藥審中心門戶網站“申請人之窗”填寫品種基本信息，并將登記資料（登記表+藥學申報資料）以光盤形式提交藥審中心。藥審中心對資料進行“完整性審查”，如果需要，一次性告知所需補正的登記資料；資料齊全后進行公示登記號等相關信息。
        對于第4種身份的原輔包，可在藥品制劑申請中，同時提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料（資料要求同前），不進行登記。
        需要提出的是，DMF新政，本質是管理模式的改變，而非藥品研發技術要求的改變。它借鑒了美國FDA的DMF備案管理模式。以前我國低水平仿制藥（原料藥、制劑）過多而被人詬病，同時也過多的占用有限的審評資源。通過DMF制度，對于僵尸文號和無制劑使用的原輔包品種，將有效遏制，并節約審評資源，從而使更多的審評資源用于新藥和高質量藥物的審評審批中。
 

        在國家局發布146號文之后，隨即在2017年12月4日發布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（以下簡稱“管理辦法”）》的征求意見稿，聯合國家局之前頒發的“上市許可持有人”制度，明確了建立以“藥品上市許可持有人”為責任主體的藥品質量管理體系，以藥品制劑質量為核心，原輔包為質量基礎，原輔包與制劑共同審評審批而不再單獨審評審批。
        上市許可持有人也就是制劑文號的所有者，目前看，基本還是以制劑生產企業（或集團）為主。
        在新政的體系下，制劑企業對所選用的原輔包質量負責，與原輔包企業建立授權使用和監督的質量保障體系。
        在新政的體系下，原輔包企業和制劑（上市許可持有人）企業所涉及的因素分別如下：
1、原輔包企業
1.1登記原輔包信息；
1.2將已登記的品種，授權給制劑（上市許可持有人）使用，并接受對方的審計；
1.3年度報告（從登記之日起計，每十二個月為一個周期；報告內容至少涵蓋授權情況、變更情況等信息；不按要求提交則被取消登記和使用）；
1.4產品如變更，需要將變更信息登記、告知制劑（上市許可持有人）企業、寫入年度報告；
1.5同一原輔包品種，供不同給藥途徑且質量存在差別的，按不同登記號登記；
1.6使用該原輔包的制劑通過專業審評后，根據需要對原輔包啟動現場檢查和注冊檢驗；
1.7制劑未通過審評，停止對原輔包審評；
1.8原輔包再次審評時，如果未發生改變，已完成現場檢查和注冊檢驗的，原則上無需再次檢查和檢驗
1.9對原輔包的審評原則，是按現行技術要求進行技術審評；
1.10原輔包不再生產，主動申請終止登記，并提前告知制劑（上市許可持有人）企業。
1.11適用范圍：制劑注冊分類2.2/2.3/2.4/3/4/5類中使用的化學原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、直接接觸藥品的包材和容器。
2、制劑（上市許可持有人）企業
2.1圍繞制劑的質量要求，選擇合適的原輔包，獲得原輔包企業的授權使用，并監督、審計、能追溯。
2.2制劑審評期間，原輔包變更若導致制劑重大變更，制劑撤回重新申報；
2.3制劑臨床期間，原輔包變更，若導致制劑發生變更，制劑需要補充研究并風險評估，完善研究并滿足倫理后，可繼續進行臨床試驗；若是重大變更，需提出補充申請，總局批準后方可實施。
2.4制劑通過審評審批后，制劑的注冊證明文件注明原輔包登記號，發給原輔包質量標準、生產工藝等文件；
2.5上市后變更原輔包供應商，補充申請并關聯審批。
 
        從藥物本質上看，原輔包只是藥物存在的基礎，所以將原輔包納入藥物全生命周期管理，更科學更合理，使得藥品質量從源頭上得到有效控制，并集中到上市許可持有人這個責任主體，從而可以降低因質量問題造成的藥品安全風險。這勢必惠及廣大患者。
        從現狀看，醫藥行業中，制劑企業的質量體系相對更完善，管理水平更高。正如人們常說的那句話，能力越大責任越大。DMF制度使上市許可持有人承擔原輔包企業不合規而造成的風險，使其肩負推進、監督、審計原輔包合規化的責任，也就是變相的通過制劑企業提高原輔包企業的質量體系水平，從而最終提高我國醫藥行業的整體水平。
對于原輔包企業來說，責任主體的轉移，并不代表自身責任的削減。原輔包企業已通過審批而用于制劑的品種，任何影響藥物質量的改變都要慎重，并提前通知上市許可持有人；更重要的是，由于DMF制度明確原輔包的審評按現行技術要求，因此已經通過的情況，不代表該品種獲得暢通無阻的金牌，企業也要不斷根據技術要求，提升相應品種的持續研究，從而維護已占有的市場和不斷開拓新的市場。
 

        從原輔料、包材的DMF備案到制劑的關聯審評，CFDA完全借鑒了美國FDA的注冊審評管理制度。
        在之前的10年里，我們幫助了幾十家國內原輔料企業申請拿到了DMF備案號，同時幫助他們通過了FDA現場檢查和DMF實審，成功開拓了美國市場。在歷次的準備過程中，我們也切身體會到了美國制劑商的幾近嚴苛的要求和專業的“操作流程”：
        首先，他們會到DMF企業進行cGMP現場審計（供應商審計），經過幾輪的審計和整改，確保DMF企業生產和質量管理符合FDA要求;
        其次,審核已提交的DMF文件，確保達到FDA的審評要求，尤其會對數據真實性，特別是穩定性數據關注；
        再次，經過幾輪的審計與整改，只有現場和DMF文件均達到FDA的要求，他們才會進行采購，用于制劑注冊批生產。
 
        簡言之，只有DMF企業在注冊文件和GMP現場均符合FDA的要求情況下，美國制劑商才會批準其為合格供應商。因為在美國執行的也是關聯審評，DMF的成敗直接決定制劑審評的命運。而FDA對DMF的實際審核，通常是兩方面：1、DMF注冊資料的符合性2、現場cGMP的符合性。
        而這些工作耗費了美國制劑商大量的人力、物力、財力，因此，他們更希望委托給有更專業的第三方審計團隊來完成前期工作，也因此美國涌現了一批類似的公司，如NSF。
 
        同樣，隨著國內原輔包的備案制和制劑的關聯審評實施，原輔包企業DMF和GMP符合性由原來CFDA明確“批準”，變為制劑企業的“捆綁”審批。
        對于國內制劑企業（上市許可持有人），在新藥（及新仿制藥）的研發過程中，必須效仿美國制劑商，主動對所涉及的原輔包開展風險評估，防止因原輔包問題而影響制劑的審批。即使制劑獲得批文后，制劑企業也必須加強對原輔包企業的日常監督管理與定期審計，防止因原輔包企業的懈怠與疏忽，而最終影響制劑。制劑企業必須建立自己的團隊去審查原輔包的質量體系和相應品種的技術資料，或將這部分工作外包給水平更高更專業的第三方機構去做。
 
        對于原輔包企業尚未關聯審評審批的品種，如上述風險，制劑企業對其使用必然存在顧慮，因此原輔包企業可主動請第三方機構對自己的質量體系和相應品種的技術資料，按藥審中心（CDE）、審核查驗中心（CFDI）的要求進行全方位審計并出具審計報告，提交制劑企業并打消其疑慮，從而開拓新的市場。
 
        我公司自2007年成立至今，國際注冊和國際認證部門已完成近百份DMF的備案和幾十次的FDA現場審計，更有多次零缺陷通過FDA的經歷；同樣，也完成了幾十份CEP的提交和EDQM現場檢查；同時公司國內、國際注冊部互通有無，秉執“國內注冊國際化”方針，出色完成了多個原料藥+制劑的品種申報。
        隨著我國成為ICH成員國，更多的研發理念、注冊要求和GMP審計趨于國際化，我們的團隊熟悉國內的研發注冊歷史、熟知歐美的國際注冊法規、有著豐富的項目實踐經驗和現場檢查經歷；這些為我們成為一支出色的第三方審計團隊奠定了基礎。
 
        DMF制度是我國藥品審評審批的一個重大改革，是國務院十三五規劃、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》等精神的延伸與體現，本質上會提高我國藥品整體質量與管理水平。從市場經濟的角度看，也會影響原輔包企業的洗牌與調整，正如相關人士所說，新政體系下，只會有優質的企業和優質的藥物留在市場。
        讓我們共同努力，用我們優質、專業的第三方服務，助您在在新一輪的大浪淘沙中，為金為王。
 
 
鏈接：
1、總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）

2、總局辦公廳公開征求(qiu)《原料藥(yao)、藥(yao)用輔料及藥(yao)包材與藥(yao)品制劑共同審(shen)評審(shen)批管(guan)理辦法（征求(qiu)意見(jian)稿(gao)）》意見(jian)