I. 介紹

本指南提(ti)供的(de)建議(yi)是關(guan)于(yu)提(ti)交下列申(shen)請(qing)時，在涉及制劑產(chan)品中歸類為(wei)降解(jie)產(chan)物的(de)雜質的(de)報告(gao)、鑒定(ding)和界定(ding)方面，申(shen)請(qing)者應該遞(di)交什么樣的(de)化學、生(sheng)產(chan)和控(kong)制（CMC）信息(xi)。

● 首次簡化(hua)新藥申請（ANDAs）

● 可能(neng)影響定量或定性的降(jiang)解產物概況的變更(geng)的ANDA補充申請

本指(zhi)南(nan)同樣為建(jian)立(li)仿(fang)制藥制劑中降(jiang)解(jie)產物 （特別是(shi)活(huo)性(xing)成(cheng)分的(de)降(jiang)解(jie)產物或(huo)活(huo)性(xing)成(cheng)分與輔(fu)料(liao)和/或(huo)直接接觸的(de)容器/包材的(de)反(fan)應產物）的(de)可(ke)接受標準(zhun)提供建(jian)議。本指(zhi)南(nan)同時將替換現有的(de)同名(ming)的(de)1998年的(de)指(zhi)南(nan)草案(an)。

FDA的(de)(de)指南(nan)文件，包括(kuo)本(ben)指南(nan)，都不(bu)是強制性(xing)的(de)(de)法律要求(qiu)。相(xiang)反(fan)，這些(xie)指南(nan)代(dai)表了管理當(dang)局(ju)對某個問題當(dang)前(qian)的(de)(de)想法，應(ying)當(dang)看作(zuo)只是建議，除非引用了具(ju)體(ti)的(de)(de)法規要求(qiu)。FDA指南(nan)中所用單詞“應(ying)該（should）”的(de)(de)意思是建議或(huo)推薦(jian)，而不(bu)是必須要求(qiu)。

II. 背景

2005年8月(yue)29日(ri)，FDA出(chu)版了原1998年12月(yue)發(fa)布的(de)標題為(wei)：“ANDAs：制劑產(chan)品中的(de)雜質”的(de)工業指南草案的(de)修訂版。

基于下述原因，我們發布了本最終版指南：

1. 更新AN DAs中降解(jie)產(chan)(chan)物的列出、可接受標準的設(she)定(ding)和對(dui)降解(jie)產(chan)(chan)物的界(jie)定(ding)（閾值和方法）的有關內容，使其與(yu)修訂的工業指南Q3B(R)“新制(zhi)劑產(chan)(chan)品中的雜質”保持一致。

2. 去掉(diao)那些因為已在最(zui)新的(de)Q3B(R)中(zhong)寫(xie)明(ming)，而(er)不需(xu)要在1998年指南草案中(zhong)包含的(de)有關(guan)建議部分(見下面列表)。

Q3B(R)是ICH開發的關(guan)于新藥(yao)申請(qing)（NDAs）制劑中的雜質的指南，然而，當局相信(xin)所提供的許(xu)多建(jian)議(yi)同樣適用于ANDAs，這些建(jian)議(yi)請(qing)參考Q3B(R)中的下列特(te)定章節：

● 第I節(jie)：介紹

● 第II節：降解產物報告(gao)和控(kong)制的基本原則

● 第III節：分(fen)析方(fang)法(fa)

● 第IV節：報告降(jiang)解產(chan)物，批產(chan)品中的含量

● 附(fu)件1：降解產(chan)物的(de)閾值

III．制劑標(biao)準(zhun)中降解產物(wu)的(de)列出及其可接受標(biao)準(zhun)的(de)設定

  A. 降解產物(wu)的列出(chu)

我們建(jian)議(yi)制(zhi)劑標(biao)準中需列出降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物。穩(wen)定性研究、化學(xue)開發研究和日常批分(fen)析可以用(yong)來預測存(cun)在于(yu)商業(ye)批產(chan)(chan)品中的降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物概況(kuang)。根據商業(ye)化生(sheng)產(chan)(chan)工藝(yi)生(sheng)產(chan)(chan)的批產(chan)(chan)品中發現(xian)的降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物而(er)制(zhi)定制(zhi)劑標(biao)準中的降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物名單是非常重(zhong)要的。

我們建議申請(qing)人提交的(de)(de)資(zi)料(liao)中(zhong)，應包含(han)將(jiang)降(jiang)解產物納入和排除在制劑標準中(zhong)的(de)(de)基本原則的(de)(de)說明(ming)。該基本原則中(zhong)要含(han)有對穩定(ding)性試驗和其它(ta)支持(chi)申請(qing)所生產的(de)(de)任何(he)批次中(zhong)觀(guan)察到(dao)的(de)(de)雜質概況的(de)(de)討論，這(zhe)點非常(chang)重要。

在本指南中，包含在制劑標準(zhun)中的(de)具有確定的(de)可接受標準(zhun)的(de)單(dan)個(ge)降解(jie)產物被稱(cheng)為“特定降解(jie)產物”。特定降解(jie)產物可以(yi)是已鑒定的(de)或未(wei)鑒定的(de)。

我們建議(yi)，那些預計會高于(yu)Q3B(R)中鑒(jian)別(bie)閾(yu)值的(de)特定(ding)已(yi)(yi)鑒(jian)定(ding)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)，連同特定(ding)未鑒(jian)定(ding)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)，都應(ying)該包含在制劑(ji)標準的(de)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)名單中。對于(yu)已(yi)(yi)知(zhi)具有(you)不(bu)同尋常效(xiao)能的(de)或(huo)產(chan)生毒性(xing)或(huo)非期望的(de)藥理作用的(de)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)，建議(yi)分析方法的(de)定(ding)量(liang)水(shui)平(ping)和/或(huo)檢測限(xian)(xian)應(ying)符合該降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)所期望控制的(de)限(xian)(xian)度水(shui)平(ping)。

對(dui)列(lie)入制劑標(biao)(biao)(biao)準(zhun)中的(de)(de)(de)未(wei)鑒定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物，我(wo)們建(jian)議申請人清楚(chu)地描述建(jian)立該降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物限(xian)度水平所用(yong)的(de)(de)(de)分(fen)(fen)析方法和所做的(de)(de)(de)設想。采用(yong)適當(dang)的(de)(de)(de)定(ding)性分(fen)(fen)析描述（如：未(wei)鑒定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物A，相對(dui)保留時(shi)間為(wei)0.9的(de)(de)(de)未(wei)鑒定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物）來標(biao)(biao)(biao)識特(te)定(ding)的(de)(de)(de)非鑒定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物是(shi)很重要的(de)(de)(de)。同樣地，建(jian)議設定(ding)任一(yi)非特(te)定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物的(de)(de)(de)一(yi)般可接受標(biao)(biao)(biao)準(zhun)為(wei)不得(de)大于鑒定(ding)限(xian)（參見Q3B(R)，附錄1），并設定(ding)總降(jiang)解(jie)產(chan)(chan)物的(de)(de)(de)可接受標(biao)(biao)(biao)準(zhun)。

我們建議(yi)制(zhi)劑標準，如適用的話(hua)，應列出以下類型的降(jiang)解產(chan)物：

● 各(ge)特定的已鑒定降(jiang)解產(chan)物(wu)

● 各特定的(de)未鑒定降解(jie)產物

● 任一非(fei)特定降解產物的可接受標準不得大于(≤)附錄(lu)1 Q3B(R)中的鑒定閾(yu)值(zhi)

● 總降解產物

B.降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)可接受標準的設(she)定

我們建(jian)議，可(ke)(ke)接受(shou)標準(zhun)不能高(gao)于(yu)界定(ding)水(shui)平（見第IV節，降(jiang)解(jie)產(chan)物的(de)(de)界定(ding)）。在(zai)建(jian)立降(jiang)解(jie)產(chan)物的(de)(de)可(ke)(ke)接受(shou)標準(zhun)時，首先(xian)要考慮的(de)(de)是該降(jiang)解(jie)產(chan)物是否(fou)在(zai)美國藥典（USP）中已(yi)有規(gui)定(ding)。如果USP的(de)(de)某個(ge)專(zhuan)論(lun)種含有某一個(ge)特(te)定(ding)已(yi)鑒定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)物的(de)(de)限度時，建(jian)議該可(ke)(ke)接受(shou)標準(zhun)不能高(gao)于(yu)官方藥典的(de)(de)限度。

如(ru)果特定的(de)已鑒定降(jiang)解產物(wu)的(de)水平高于USP中所規(gui)定的(de)限度，建議(yi)進行(xing)界定。然后，如(ru)果得到了適當的(de)界定，申請人可(ke)以請求USP修訂該降(jiang)解產物(wu)的(de)可(ke)接受標準(zhun)。

如(ru)(ru)果某一個特定(ding)(ding)(ding)降解(jie)產(chan)物的(de)限度不在USP中，建(jian)議(yi)通過與參比(bi)制劑（RLD）進行(xing)比(bi)較來界定(ding)(ding)(ding)該雜(za)質(zhi)(zhi)，其可(ke)接受標(biao)準應(ying)(ying)與RLD中觀測到(dao)的(de)限度水平(ping)相似。否則，可(ke)接受標(biao)準應(ying)(ying)設定(ding)(ding)(ding)得(de)比(bi)界定(ding)(ding)(ding)水平(ping)低(di)以保證(zheng)制劑產(chan)品的(de)質(zhi)(zhi)量。例如(ru)(ru)，如(ru)(ru)果重要的(de)代謝雜(za)質(zhi)(zhi)的(de)含(han)量水平(ping)太高的(de)話(hua)，其他質(zhi)(zhi)量屬(shu)性，如(ru)(ru)效力，可(ke)能受到(dao)嚴重影響。這種情況下(xia)，我們建(jian)議(yi)降解(jie)產(chan)物的(de)可(ke)接受標(biao)準應(ying)(ying)設定(ding)(ding)(ding)得(de)比(bi)界定(ding)(ding)(ding)水平(ping)低(di)。

我們建議ANDA申請方基于合理的(de)最先(xian)進的(de)技術科學和(he)工(gong)程(cheng)原理和(he)知識來開(kai)發優良穩定的(de)制劑(ji)和(he)生產(chan)工(gong)藝。、

雖然日常生(sheng)產(chan)(chan)的(de)可(ke)(ke)變(bian)性是在預料之內的(de)，但如果批與(yu)批產(chan)(chan)品間的(de)降解產(chan)(chan)物水平有明顯變(bian)化(hua)或(huo)    出現不(bu)同尋常的(de)高水平的(de)降解產(chan)(chan)物，可(ke)(ke)能表明該制劑產(chan)(chan)品的(de)生(sheng)產(chan)(chan)工藝在控制或(huo)設計方面(mian)存在不(bu)足。

IV．降解產物的界定

界(jie)定(ding)是獲得和評估數據的(de)(de)過程，這個數據考慮(lv)(lv)的(de)(de)是某一個降解產(chan)(chan)物或給定(ding)降解雜質的(de)(de)具生物安全(quan)性的(de)(de)含量水平。如果適合，我們建(jian)議(yi)申請人提交包含安全(quan)性考慮(lv)(lv)在內的(de)(de)建(jian)立降解產(chan)(chan)

物可接受標準的基本原則(ze)。

符(fu)合(he)下列一個或多個條件時，一個特定(ding)的已鑒(jian)定(ding)降解(jie)產物被認為是(shi)界(jie)定(ding)了的：

● 降解產物的(de)觀測水(shui)平和設定的(de)可接受(shou)標(biao)準(zhun)未超過參(can)比(bi)制劑(ji)（RLD）中的(de)觀測水(shui)平。

● 降解產(chan)物是原料藥的一個重要(yao)代謝產(chan)物。

● 降解產物的觀測水(shui)平和(he)設定(ding)的可接受標準有充分的科學文獻論(lun)證(zheng)。

● 降解產物的觀測水(shui)(shui)平(ping)和(he)設立的可接受標準沒有超過已被毒理研究充分(fen)評估的水(shui)(shui)平(ping)。

雖然定(ding)量(liang)的(de)(de)構效關系可用來(lai)推測某(mou)一個(ge)降(jiang)解產物(wu)或給定(ding)降(jiang)解產物(wu)的(de)(de)毒性，但其(qi)結(jie)果一般(ban)不被認為(wei)對雜質的(de)(de)界(jie)定(ding)是(shi)令人(ren)信服(fu)的(de)(de)。

A. 界定閾值

Q3B(R)提供了(le)基于制劑的(de)(de)(de)最大(da)日(ri)劑量(liang)來(lai)(lai)設(she)置(zhi)的(de)(de)(de)推薦的(de)(de)(de)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)。當超(chao)過這些(xie)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)時(shi)(shi)(shi)，我(wo)們建議降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)水平要(yao)經過界(jie)定(ding)。在一些(xie)情(qing)況下，增(zeng)加或(huo)降(jiang)低(di)界(jie)定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)是(shi)(shi)合適的(de)(de)(de)。例如，當有(you)證據事先已表明在特定(ding)藥物(wu)分(fen)(fen)類(lei)或(huo)治療分(fen)(fen)類(lei)中的(de)(de)(de)某(mou)一個降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)是(shi)(shi)與病人的(de)(de)(de)副(fu)作用有(you)關(guan)聯的(de)(de)(de)時(shi)(shi)(shi)候(hou)，建立一個較低(di)的(de)(de)(de)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)是(shi)(shi)很重要(yao)的(de)(de)(de)。相反(fan)，與安全(quan)性關(guan)系不(bu)大(da)時(shi)(shi)(shi)，提高界(jie)定(ding)降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)可能是(shi)(shi)適宜的(de)(de)(de)。FDA將結合諸(zhu)如發病人群、藥物(wu)分(fen)(fen)類(lei)效應和(he)歷史安全(quan)性數據，根據具體情(qing)況來(lai)(lai)考慮提出替代(dai)界(jie)定(ding)閾(yu)值(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)申請的(de)(de)(de)合理性。

B.界定方法

附錄中(zhong)的(de)(de)決策樹描述(shu)了當降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)水(shui)平超過(guo)了常(chang)規界(jie)定閾值(zhi)時應考慮的(de)(de)界(jie)定事項。在某些情況下，將降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)水(shui)平降(jiang)至(zhi)不大于閾值(zhi)是最簡便的(de)(de)方式，而不是去(qu)提供安全性數(shu)(shu)據(ju)。或者，也可以提供足夠的(de)(de)科學文獻來(lai)界(jie)定降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)。合理的(de)(de)界(jie)定一個降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)研(yan)究將取決于許多因素，包括(kuo)病例(li)數(shu)(shu)、日劑(ji)量、給藥途徑與(yu)服藥周期(qi)。這些試驗雖然可用分離(li)出(chu)來(lai)的(de)(de)降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)進行，但通(tong)常(chang)是用含有需被控制的(de)(de)降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)新(xin)藥制劑(ji)或原(yuan)料藥來(lai)進行。下面的(de)(de)內容(rong)描述(shu)了界(jie)定降(jiang)解(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)方法。

1.對比分析研究

ANDA涵蓋(gai)的(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)中存在的(de)(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)，可(ke)以(yi)通過(guo)采用同樣的(de)(de)(de)經驗證的(de)(de)(de)穩定性指示分(fen)(fen)析方法（如(ru)(ru)：對(dui)比(bi)(bi)(bi)HPLC研究），將仿制(zhi)藥(yao)和(he)RLD的(de)(de)(de)分(fen)(fen)析結果(guo)(guo)進(jin)行(xing)對(dui)比(bi)(bi)(bi)，從而得(de)到界(jie)定。不過(guo)，如(ru)(ru)果(guo)(guo)參(can)比(bi)(bi)(bi)制(zhi)劑(ji)(ji)無法獲得(de)的(de)(de)(de)情況下，其降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)數據(ju)可(ke)以(yi)與相(xiang)(xiang)(xiang)同給藥(yao)途徑(jing)或(huo)(huo)類似屬性（如(ru)(ru)：片(pian)劑(ji)(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)對(dui)膠囊）的(de)(de)(de)不同制(zhi)劑(ji)(ji)比(bi)(bi)(bi)較。通過(guo)比(bi)(bi)(bi)較分(fen)(fen)析研究來界(jie)定時，考慮到降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)最(zui)大日用量和(he)給藥(yao)途徑(jing)是(shi)很重要(yao)的(de)(de)(de)。如(ru)(ru)果(guo)(guo)最(zui)大日用劑(ji)(ji)量或(huo)(huo)給藥(yao)途徑(jing)不同的(de)(de)(de)話，某劑(ji)(ji)型(xing)中某降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)界(jie)定限度(du)可(ke)能不適用于含有(you)(you)該降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)所有(you)(you)制(zhi)劑(ji)(ji)。我(wo)們建議，對(dui)可(ke)比(bi)(bi)(bi)的(de)(de)(de)樣品(pin)（如(ru)(ru)：同樣時長(chang)的(de)(de)(de)樣品(pin)（age of samples））進(jin)行(xing)穩定性研究，以(yi)獲得(de)有(you)(you)有(you)(you)關(guan)降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)有(you)(you)價值的(de)(de)(de)對(dui)比(bi)(bi)(bi)研究。如(ru)(ru)果(guo)(guo)在仿制(zhi)藥(yao)制(zhi)劑(ji)(ji)中存在的(de)(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)量與RLD中觀測到的(de)(de)(de)水平相(xiang)(xiang)(xiang)似，則(ze)可(ke)以(yi)認為該特定降(jiang)解(jie)(jie)產(chan)物(wu)是(shi)被界(jie)定的(de)(de)(de)。

2. 科學文獻和重要代謝產物

如果特定(ding)的已鑒定(ding)降解(jie)產物的限度水(shui)平被(bei)(bei)科(ke)學文獻(xian)充分地論證了，則沒(mei)有必要進行(xing)進一步的界定(ding)。另外，降解(jie)產物同時是制劑的重要代謝產物的話，通(tong)常認為(wei)該降解(jie)產物是被(bei)(bei)界定(ding)的。

3. 毒理(li)研(yan)究

毒性(xing)試(shi)驗是界定降(jiang)解產(chan)物(wu)最后(hou)選(xuan)擇的(de)方(fang)(fang)法(fa)。我們建議，僅在雜質不(bu)能使用(yong)上述方(fang)(fang)法(fa)（第IV節，B．1或(huo)2）中任(ren)意(yi)一種方(fang)(fang)法(fa)界定時(shi)才采用(yong)該試(shi)驗。該試(shi)驗是設計用(yong)來檢測在試(shi)驗系統(tong)中誘發一般毒性(xing)或(huo)基因(yin)毒性(xing)作用(yong)的(de)化合物(wu)。實施此種試(shi)驗時(shi)，應(ying)該用(yong)含有需(xu)被控制(zhi)的(de)降(jiang)解產(chan)物(wu)的(de)新(xin)藥制(zhi)劑或(huo)原料藥來進(jin)行，雖(sui)然也可用(yong)分離出(chu)來的(de)降(jiang)解產(chan)物(wu)來進(jin)行。

附(fu)件：仿(fang)制藥制劑(ji)中雜質(zhi)的鑒定和界定

附件注釋

1.如果降解產物具(ju)有不同尋常(chang)毒性,則較(jiao)低的限度(du)是適宜(yi)的。

2.比(bi)如(ru)，已(yi)知(zhi)的降解產物的安全性(xing)數據或其結構的分類是否(fou)排除了人接觸該濃度雜質的可能？

3.當符合下列一個(ge)或多個(ge)條件(jian)時(shi)， ANDA中降(jiang)解(jie)產(chan)物是被(bei)認為(wei)是界定了的：

● 降解產物的(de)觀測水(shui)平和設定的(de)可接受標準未超過參比制劑（RLD）中的(de)觀測水(shui)平。

● 降解(jie)產(chan)物是原料藥的(de)一個重要代謝產(chan)物。

● 降解產物的觀測(ce)水平和設定的可接受標準有充分(fen)的科學文(wen)獻論證(zheng)。

● 降解產(chan)物的觀測水平和(he)設立的可接受標(biao)準沒有超過(guo)已被毒理研究(jiu)充分評估的水平。

4.如需要，應進行最低限度(du)（如潛在遺傳(chuan)毒性）篩選試驗，進行體外(wai)點突(tu)變和染色(se)體畸變試驗被認為是合適(shi)的最低限度(du)篩選試驗。

5.如需進(jin)行(xing)一般毒理研究，應設計(ji)一個(ge)或多個(ge)研究方案，以將未界定(ding)的(de)物質與界定(ding)的(de)物質進(jin)行(xing)比較。研究時間(jian)應根(gen)據(ju)可用(yong)的(de)相關信息而定(ding)，并使用(yong)最(zui)能反映某一降解產物毒性的(de)動物種(zhong)屬(shu)，根(gen)據(ju)個(ge)案分(fen)析(xi)的(de)原則，可進(jin)行(xing)單劑(ji)量(liang)給(gei)藥(yao)(yao)試驗，尤(you)其是對(dui)單劑(ji)量(liang)給(gei)藥(yao)(yao)的(de)藥(yao)(yao)物。一般最(zui)短14天(tian)，最(zui)多90天(tian)。