一、項目簡介

1、名詞概念

COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡稱COS，現在簡稱CEP；
ASMF/EDMF：活性成分檔案/歐洲藥物主文件（Active Substance Master file/European Drug Master File）；
EDQM：歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

EMA歐洲(zhou)藥(yao)品(pin)管(guan)理局

2歐(ou)洲相關申(shen)請介紹

1）EDMF程序
EDMF程序是原料藥供應商將原料藥的質量信息以一個獨立的歐洲藥物主文件（European Drug Master File,簡稱EDMF）直接提供給當局，用以支持某一個MAA的評審。EDMF是歐盟的藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的活性原料(API)的技術性支持文件。歐盟成員國的制藥企業將原料藥品生產廠商編制的EDMF與其注冊文件一起提交給歐盟的藥品注冊當局審查，EDMF經審查通過后會得到一個編號(Reference No.)，此文件也可以同時提交給其他的歐盟成員國的制藥企業使用。一般EDMF文件采用CTD格式。

EDMF的(de)申請必須與(yu)使(shi)用該原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)的(de)制(zhi)劑的(de)上市(shi)許可申請同時(shi)進(jin)行。當(dang)(dang)原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)廠(chang)家(jia)(jia)(jia)(ASM)不是藥(yao)(yao)品制(zhi)劑上市(shi)許可證的(de)申請人(ren)時(shi)，也就是說當(dang)(dang)制(zhi)劑生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)廠(chang)家(jia)(jia)(jia)使(shi)用其它廠(chang)家(jia)(jia)(jia)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)的(de)原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)制(zhi)劑時(shi)，為了保護原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)及(ji)質量管理(li)等(deng)方面有價值的(de)技(ji)術機(ji)密(mi)而由原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)廠(chang)家(jia)(jia)(jia)提交給歐洲官方機(ji)構(gou)的(de)文件。分(fen)為公開(kai)部分(fen)和保密(mi)部分(fen)。保密(mi)部分(fen)由原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)廠(chang)家(jia)(jia)(jia)直接(jie)遞交給當(dang)(dang)局。

適用范(fan)圍

EDMF適(shi)用(yong)于以(yi)下(xia)三類原(yuan)料藥的申(shen)請:

--仍(reng)由專利保護的(de)新的(de)原料藥(yao)，并且這種原料藥(yao)沒有包括在歐(ou)洲藥(yao)典或任何(he)一個成員國的(de)藥(yao)典之中;

--已過(guo)專(zhuan)利保護期(qi)的(de)(de)原(yuan)料藥(yao)，并(bing)且這種原(yuan)料藥(yao)沒(mei)有包(bao)括(kuo)在歐洲藥(yao)典或任(ren)何一個成員國的(de)(de)藥(yao)典之(zhi)中;

--包括在歐洲藥(yao)(yao)(yao)典(dian)(dian)或任何一(yi)(yi)個成員國的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)典(dian)(dian)之中的(de)(de)原料藥(yao)(yao)(yao)，當這種原料藥(yao)(yao)(yao)使用一(yi)(yi)個可能(neng)留下藥(yao)(yao)(yao)典(dian)(dian)專論沒有(you)提(ti)到的(de)(de)雜質并且藥(yao)(yao)(yao)典(dian)(dian)專論不(bu)能(neng)足(zu)夠控(kong)制其質量的(de)(de)方法生產時。

變更與更新

如果EDMF持(chi)有人(ren)需(xu)要對EDMF的(de)(de)公(gong)開部分(fen)(fen)和(he)保密部分(fen)(fen)做出(chu)變(bian)動(dong)，則任(ren)何變(bian)動(dong)均(jun)要向(xiang)主管(guan)當局或EMEA上報，并通(tong)知所有申(shen)請(qing)人(ren)。若(ruo)僅(jin)是修改(gai)EDMF的(de)(de)保密部分(fen)(fen)，并且生(sheng)產采用的(de)(de)質量標準和(he)雜質范圍均(jun)沒(mei)有發生(sheng)改(gai)變(bian)，修改(gai)信(xin)息只需(xu)提供給主管(guan)當局;如果需(xu)要修改(gai)EDMF的(de)(de)公(gong)開部分(fen)(fen)，此信(xin)息必(bi)須(xu)提供給其他申(shen)請(qing)人(ren)和(he)使(shi)用此EDMF的(de)(de)藥品上市(shi)許可(ke)證的(de)(de)持(chi)有人(ren)，所有涉及到(dao)的(de)(de)申(shen)請(qing)人(ren)將通(tong)過(guo)適當的(de)(de)變(bian)更程(cheng)序(xu)修改(gai)他們的(de)(de)上市(shi)許可(ke)證申(shen)請(qing)文檔(dang)。

EDMF持有人應對EDMF文件(jian)(jian)在現(xian)行(xing)的生產工藝，質量(liang)控制，技術發展(zhan)法規(gui)和(he)(he)科研要求方面保持內(nei)容(rong)更新。如果沒有任何改變(bian)(bian)，在歐盟內(nei)使用(yong)此EDMF的第一個五年(nian)后，EDMF持有人應正式聲明(ming)EDMF文件(jian)(jian)的內(nei)容(rong)仍(reng)然是不變(bian)(bian)和(he)(he)適(shi)用(yong)的，并提交一份更新的申請人或(huo)制劑(ji)生產廠家的名單。

遞交(jiao)程(cheng)序

根據(ju)歐(ou)洲藥物管理檔案程(cheng)序的(de)要(yao)求(qiu)，EDMF只能(neng)在遞交(jiao)制劑藥品(pin)上(shang)市許可證申請時遞交(jiao)，并且只有(you)歐(ou)洲的(de)制劑生產(chan)廠家(jia)及其授權的(de)代表(如進口(kou)商)才能(neng)遞交(jiao)EDMF。

文件(jian)審評(ping)

當EDMF文(wen)件(jian)(jian)(jian)被(bei)(bei)提(ti)(ti)交后，歐洲各國的(de)(de)主管當局或(huo)歐洲藥物評(ping)(ping)(ping)(ping)審局(EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)會(hui)對(dui)EDMF的(de)(de)公(gong)開(kai)(kai)部(bu)(bu)分和保密部(bu)(bu)分進行評(ping)(ping)(ping)(ping)估并提(ti)(ti)問。對(dui)EDMF公(gong)開(kai)(kai)部(bu)(bu)分的(de)(de)提(ti)(ti)問會(hui)寫進整(zheng)個(ge)評(ping)(ping)(ping)(ping)估報告并轉(zhuan)給(gei)申(shen)請人，對(dui)EDMF保密部(bu)(bu)分的(de)(de)提(ti)(ti)問則被(bei)(bei)包含在評(ping)(ping)(ping)(ping)估報告的(de)(de)保密附件(jian)(jian)(jian)內直接(jie)轉(zhuan)給(gei)EDMF持(chi)有(you)人(EDMF Holders)，但主管當局或(huo)EMEA會(hui)將(jiang)上述情況連同所提(ti)(ti)問題的(de)(de)性質通(tong)知申(shen)請人。EDMF持(chi)有(you)人將(jiang)有(you)責任向(xiang)申(shen)請人提(ti)(ti)供更新的(de)(de)公(gong)開(kai)(kai)部(bu)(bu)分的(de)(de)文(wen)件(jian)(jian)(jian)，并由申(shen)請人提(ti)(ti)供給(gei)評(ping)(ping)(ping)(ping)審機構。

2）CEP程序：
CEP認證分兩部分工作：申請文件評審和生產現場的符合性檢查。
申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產品的質量控制。
現場檢查的核心是兩個符合：現場實際情況與申請文件符合；產品的生產與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
現場檢查不是所有產品簽發證書的充要條件，但申請人必須承諾無論是證書前或證書后都愿意接受現場檢查。現場檢查通常是高風險產品證書發放的前提條件。

申請人資格：
全世界的原料藥生產商或其代理商均可以作為CEP證書的申請人和證書持有人。
擬申請藥品的資格：
收載于《歐洲藥典》的非專利保護的原料藥和藥用輔料均可申請CEP。